Stipendier 2016

Med støtte fra fonde, virksomheder og private har Cystisk Fibrose Foreningen netop uddelt stipendier til forberedelse af tre spændende forskningsprojekter inden for cystisk fibrose.

Der er blevet uddelt stipendier for i alt kr. 394.995,41. To af projekterne er netop startet op i december, mens det tredje startes op i januar 2017. Herunder kan du læse mere om, hvad projekterne undersøger.


Biofilm som tredje kompartment med særlig antibiotika farmakokinetik og farmakodynamik

Af Bao Ngoc Thuy Cao, reservelæge på Rigshospitalet

Forskningsprojektet udføres på Mikrobiologisk afdeling på Rigshospitalet samt Afdelingerne for Experimentel Medicin (”Dyreafdelingen”) på Københavns Universitet.

Bao Ngoc Thuy Cao har modtaget 154.915,41 kr. i støtte til forberedelse af sit Ph.d.-forskningsprojekt.

Projektbeskrivelse:
Biofilm er organisering af bakterier eller svampe i en selvproduceret matrix. Biofilm kan medføre kroniske, svært behandlelige infektioner, som det f.eks. ses ved cystisk fibrose. Ved behandlingen af infektioner med antibiotika er sammenhængen mellem omsætningen af lægemidlet (farmakokinetikken (PK)) og lægemidlets effekt (farmakodynamikken (PD)) afgørende for korrekt dosering og optimal effekt.

Ved biofilminfektioner er dette område ikke belyst tilstrækkeligt. Blodbanen betragtes som første kompartment og det inficerede væv som andet kompartment. Med biofilminfektionens opbygning med egen matrix har vi foreslået, at denne kan betragtes som et selvstændigt tredje kompartment med egen farmakokinetik og -dynamik. Med udgangspunkt i vores etablerede biofilmmodel med og uden indlejrede P. aeruginosa ønskes biofilm undersøgt i laboratoriet og overføres desuden til vores dyremodel.

I vores første publikation har vi benyttet modellen til at undersøge PK/PD af tobramycin og vist, at biofilminfektioner opfører sig som et adskilt kompartment med afgørende indflydelse på den antibiotiske behandling af disse infektioner. I den anden publikation blev der udført beregninger, der viste, at effekten på omsætningen af antibiotika i biofilm var klinisk betydende og formentlig skyldes en binding af antibiotika til matrix. Fremadrettet ønsker vi at undersøge PK/PD forhold af andre anti-Pseudomonas antibiotikagrupper og yderligere undersøge, hvilke forhold der kan fremme behandlingen af biofilm.

Styrken ved vores model er muligheden for samtidige undersøgelser af PK og PD, hvilket er unikt. Derudover er forsøgene designet, så den humane fysiologi er simuleret bedst muligt. Vi er bevidste om, at en kunstig model aldrig kan blive et komplet billede af den kliniske virkelighed, men det vil være et kvalificeret bud og en vigtig tilnærmelse. Resultaterne af vores arbejde vil forhåbentligt skabe en bedre forståelse for den øgede antibiotikatolerance i biofilm, afsløre nye behandlingsmuligheder og optimere behandlingen af biofilm.


Hvordan tilpasser Pseudomonas aeruginosa sig til miljøet i lungerne hos CF-patienter, og hvorledes kan det få betydning for behandlingen?

Af Anaëlle Fait, biomedicinstuderende på Université Grenoble des Alpes CNRS i Frankrig

Forskningsprojektet udføres på Klinisk mikrobiologisk afdeling på Rigshospitalet samt på Danmarks Tekniske Universitet, Novo Nordisk Foundation Centre for Biosustainability.

Anaëlle Fait har modtaget 60.000 kr. i støtte til forberedelse af sit Ph.d.-forskningsprojekt.

Projektbeskrivelse:
Pseudomonas aeruginosa er den hyppigste og mest problematiske bakterie, som cystisk fibrose (CF) patienter inficeres med i deres lunger. Op imod 80 % af alle voksne CF-patienter er kronisk inficeret med P. aeruginosa i deres lunger. Grunden til at P. aeruginosa er så vanskelig at slippe af med – til trods for intensiv antibiotikabehandling – er at den har en unik tilpasningsevne. Det har derfor været centralt i behandlingen af CF-patienter at optimere antibiotikabehandlingen, så det er muligt at kontrollere infektionerne.

Dette forskningsprojekt har til formål at beskrive de molekylærgenetiske mekanismer bag bakteriel fitness (tilpasning). Fitness beskriver de egenskaber, som gør organismer i stand til effektivt at udnytte de tilstedeværende ressourcer og derved klare sig i konkurrencen med andre organismer. I CF-patienternes luftveje antages det, at der sker en gradvis øgning i de inficerende bakteriers fitness over tid. Konsekvensen af den øgede fitness for lungeinfektionen vil være, at isolater dyrket fra sene tidspunkter i lungeinfektionen vil have større fitness end tidlige genetisk identiske isolater fra samme patient.

De genetiske forandringer og de tilhørende ændringer i egenskaber, som finder sted kontinuert i de inficerende bakteriepopulationer medfører, at effekten af antibiotika bliver mindre over tid.

Vi forventer, at fitness-eksperimenterne vil kunne identificere mulige genetiske markører for høj fitness. På den baggrund vil vi udvikle simple standardiserede metoder, som kan indføres rutinemæssigt i det klinisk mikrobiologiske laboratorium til afdækning af i hvor høj grad bakterierne har formeret sig og tilpasset sig miljøet i luftvejene.

Opfølgning/resultater:
Formålet med forskningsprojektet var at undersøge, hvordan Pseudomonas Aeruginosa tilpasser sig til miljøet i luftvejene hos børn og unge med cystisk fibrose (CF). Bakteriestammerne, som vi benyttede, er indsamlet longitudinelt i løbet af en periode på næsten 10 år. Der indgik i alt 585 kliniske P. aeruginosa isolater fra 41 patienter med cystisk fibrose. Genomundersøgelser af de kliniske P. aeruginosa isolater har vist, hvilke gener der hyppigst bliver ændret (muteret) for at øge tilpasningsevnen (evnen til at overleve) til CF-luftvejene. Analysen af ændringer i generne viste, at fem af de hyppigst ændrede gener, og især mexZ, er relateret til den samme familie af antibiotika efflux pumper, som bakterierne benytter til aktivt at pumpe antibiotika ud af cellen (antibiotikatolerance / resistensmekanisme). Dette er en af de vigtigste mekanismer i udviklingen af antibiotikaresistens hos P. aeruginosa.

Vores undersøgelser har vist, at 65% af de kliniske P. aeruginosa isolater som minimum har en ændring i et gen, som er involveret i dannelsen af en antibiotikapumpe, hvilket tyder på, at netop disse gener har stor betydning for bakteriens tilpasningsevne i luftvejene. P. aeruginosa isolater med en ændring i mexZ har samtidig en tendens til også at have ændringer i gener relateret til andre antibiotikapumper. Ved at studere fænotypiske ændringer som fx væksthastighed og overlevelsesevne ved behandling med antibiotika fandt vi, at P. aeruginosa isolater med andre samtidigt ændrede antibiotika-resistensgener så ud til at have den bedste overlevelse og dermed tilpasningsevne til CF-luftvejene.

Vores studier har været af stor betydning for at forstå, hvilke genetiske ændringer i bakterierne der fører til de bedste tilpasningsmuligheder i CF-luftvejene, og hvordan vi kan påvise dem vha. simple molekylærbiologiske metoder i CF-ambulatoriet. Dette er metoder, som ikke benyttes i øjeblikket. Ved indførelse af disse metoder vil vi formentlig kunne hjælpe med til at designe nogle endnu bedre antibiotikabehandlingsstrategier til patienter med cystisk fibrose end dem, som vi allerede benytter os af.


Hyperglykæmi i cystisk fibrose – betydningen af inflammation, D-vitamin og adiponectin for hyperglykæmi hos patienter med cystisk fibrose

Af Christine Råberg Mikkelsen, medicinstuderende

Forskningsprojektet udføres på Cystisk Fibrose Centret på Rigshospitalet i København.

Christine Råberg Mikkelsen har modtaget 180.080 kr. i støtte til forberedelse af sit Skolar-projekt.

Projektbeskrivelse:
Hos CF-patienter undergår bugspytkirtlens væv tiltagende bindevævsdannelse. Det nedsætter kirtlens evne til at udskille enzymer, som delvist er ansvarlige for optag af kostens næringsstoffer, hvilket fører til fejlernæring. Derudover nedsættes også kirtlens evne til at udskille og producere hormoner, herunder insulin. Generelt er Cystisk Fibrose Relateret Diabetes (CFRD) associeret med en dårlig sygdomsprognose med flere komplikationer såsom hurtigere fald i lungefunktion, kortere tid til lungetransplantation og død.

I CF er mangel på det fedtopløselige vitamin D associeret med tilstedeværelse af diabetes. I baggrundsbefolkningen vides det, at kronisk betændelsestilstand (inflammation) også er associeret med diabetes (type 2 diabetes). Spørgsmålet er, om kombinationen af for lave niveauer af D-vitamin og vedvarende inflammation hæmmer kroppens evne til at regulere blodsukkeret – også inden udvikling af behandlingskrævende diabetes. Endeligt er der tegn på, at et hormon dannet i fedtvæv, adiponectin, spiller en vigtig rolle ift. udvikling af diabetes, men hvor betydningen i CFRD er ukendt.

Med dette skolarprojekt vil vi udføre blodsukkermålinger i CF-patienter og undersøge, hvordan kronisk inflammation og D-vitamin mangel påvirker sukkerreguleringen. Undersøgelsen vil foregå i forbindelse med en sukkerbelastningstest. Vi vil endvidere undersøge betydningen af adiponectin. Hypotesen er, at dårlig blodsukkerregulering og risiko for diabetes hænger sammen med lave D-vitamin værdier, høje værdier af adiponectin samt kronisk inflammation.