Mutationsklasser ved cystisk fibrose

Da man fandt cystisk fibrose genet tilbage i 1989 troede man, at der ville være 10-50 variationer af genet. I dag kender man mere end 2.000 forskellige mutationer (variationer af defekter i arveanlægget), der alle koder for cystisk fibrose. Mutationerne inddeles i seks forskellige klasser.

Et barn har kun cystisk fibrose, hvis det har to mutationer, en fra hver af forældrene. Cystisk fibrose er en sygdom, som ses hos kaukasere (hvide mennesker), men hyppigheden af de forskellige mutationer varierer verden over alt efter folkeslag. Den hyppigste af alle mutationer kaldes deltaF508.

DeltaF508 på verdensplan

På verdensplan har cirka 85% af patienterne med cystisk fibrose deltaF508 mutationen på mindst et gen fra forældre. Cirka 47% har mutationen på begge gener. Når man har mutationen på begge gener, kaldes det at være deltaF508 homozygot. Cirka 39% har deltaF508 mutationen på det ene gen og en anden mutation på det andet gen. De er såkaldte deltaF508  heterozygote. Cirka 15 % har andre mutationer.

DeltaF508 ses især i de lande, som tidligere har været europæiske kolonier, eksempelvis Australien, New Zeeland og USA. I USA ses mutationen også blandt sorte som følge af blandede ægteskaber og slaveri. Den ses blandt ‘Hispanic’ amerikanere, hvor den er indført fra Spanien. Men den ses ikke blandt ‘pacific’ amerikanere på vestkysten eller blandt ‘eskimo’ amerikanere mod nord.

DeltaF508 i Danmark

I Danmark er forekomsten af deltaF508 meget høj. Der er registreret godt 40 forskellige cystisk fibrose-mutationer i Danmark. Mange af mutationerne optræder kun én gang. Cirka 96 % af alle danske patienter har en eller to deltaF508 mutationer. Det betyder, at de har det, man kalder en klassisk alvorlig og behandlingskrævende cystisk fibrose med generelle komplikationer i både lunger og mavetarmsystemet. Alle disse patienter hører hjemme i mutationsklasserne I, II og III. Over 80 % af patienterne har to deltaF508 mutationer. De hører hjemme i mutationsklasse II. Det er kun cirka 4 % af danske patienter, der ikke har nogen deltaF508 mutationer. Halvdelen af disse har mutationer, som er af ikke-europæisk oprindelse.

DeltaF508 fra land til land

Andelen af patienter (96%) med mutationen deltaF508 i Danmark er usædvanlig høj sammenlignet med andre lande. Herunder ses nogle eksempler:

  • Norge: 66,7 %
  • Sverige: 73,3 %
  • Tyskland: 70,7 %
  • Frankrig: 60,3 % for hele landet, mens andelen i det vestlige Frankrig er helt oppe på 81,2%
  • Israel: 32,2 %
  • Færøerne: Stort set alle patienter med cystisk fibrose på har deltaF508

Variationen bestemmes af landets demografi og ikke mindst geografi.

De 6 mutationsklasser ved cystisk fibrose

Cystisk fibrose inddeles i seks mutationsklasser alt efter, hvilken defekt for dannelsen af CFTR-proteinet og dermed CFTR-kanalen, som mutationerne medfører.

Mutationsklasserne er med til at give en forklaring på nogle af variationerne af sygdommens sværhedsgrader, og mutationsklasserne er udgangspunktet for den målrettede forskning, som har fundet sted med såkaldte ’correctors’ og ’potentiators’ siden 1998. Læs mere om de nyeste behandlingsmuligheder her (link).

Mutationer i klasse I, II og III betegnes generelt som de svære/alvorlige mutationer og dækker godt 90 % procent af alle patienter med cystisk fibrose.

Mutationerne i klasse I-III kan ikke transportere klorid-ioner (cl-) og bikarbonat over cellemembranen fra det indre til det ydre af cellevæggen, og patienter i disse klasser er generelt kendetegnet ved manglende eller nedsat produktion af fordøjelsesenzymer og lungekomplikationer.

Mutationer i klasse IV, V og VI betegnes generelt som de lette/mindre alvorlige klasser og dækker godt 10% af patienterne. Modsat klasse I-III mutationerne kan mutationerne i klasse IV og V godt transportere klorid-ioner (cl-) og bikarbonat i større eller mindre omfang. Derfor har patienterne i disse to klasser væsentligt færre lunge- og fordøjelsesproblemer sammenlignet med patienterne i klasse I-III.

Klasse I mutationer

Klasse I mutationer kaldes også for STOP-mutationer, fordi cellernes produktion af CFTR aldrig bliver gennemført pga. en fejl i DNA-koden inde i cellerne. På engelsk betegnes disse mutationer som “Class 1 mutations’ med ‘Defective or No Synthesis’. Eksempler på mutationer i denne klasse er G542X, W1282X og R553X.

Se video (engelsksproget) om klasse 1 mutationer herunder:

Klasse II mutationer

Klasse II mutationer har fejl i produktionsprocessen af CFTR i cellerne. Man kan i grove træk sige, at proteinet ved klasse II mutationer ikke er modnet og foldet på den rigtige måde inde i cellen. Billedlig talt er proteinet umodent som en grøn tomat, og cellernes kontrolsystem er designet til kun at godkende en moden rød tomat. Hertil kommer, at proteinet ikke er foldet i den rette form, og dermed kan det ikke placeres på rette måde ved overfladen af cellerne. Det passer populært sagt som en firkantet klods i et rundt hul. Cellernes indbyggede kontrolsystem (Golgi) forkaster det defekte protein, hver gang cellerne prøver at lave det. På engelsk betegnes disse mutationer som “Class II mutations’ med ‘Block in processing’ og ’Trafficking defect’. Eksempler på mutationer i denne klasse er delF508 og N1303K.

Se video (engelsksproget) om klasse II mutationer herunder:

Klasse III mutationer

Ved Klasse III mutationer godkender cellernes kontrolsystem CFTR proteinet, selv om det ikke er helt korrekt. Proteinet placerer sig ved overfladen af cellerne, hvor det laver en CFTR kanal, men det åbner og lukker ikke, som det skal. På engelsk kaldes disse mutationer også for ‘Gating mutations’ eller ‘Class III mutations’ med ’Block in regulation’, fordi der ikke ledes klorid-ioner og bikarbonat gennem kanalen. Eksempler på mutationer i denne klasse er G551D.

Se video (engelsksproget) om klasse III mutationer herunder:

Klasse IV mutationer

Klasse IV mutationer er en lille gruppe af mutationer, hvor det defekte protein også passerer kontrolsystemet i cellerne og placeres sig ved cellemembranen, hvor det fungerer delvist. Kanalen åbner og lukker ikke helt, som den skal, og der ledes ikke tilstrækkelig med elektrolytter (klorid-ioner og bikarbonat) gennem kanalen. På engelsk betegnes disse mutationer som ‘Class IV mutations’ med ‘Defective Conductance’. Eksempler på mutationer i denne klasse er R117H og R334W.

Se video (engelsksproget) om nogle af de andre mutationer herunder:

Klasse V mutationer

Klasse V mutationer er en lille gruppe af mutationer, der er relativt sjældne. CFTR proteinet er næsten normalt, men mængden af elektrolytter, der ledes gennem kanalen, er reduceret. På engelsk betegnes disse mutationer som ‘Class V Mutations’ med ‘Reduced Protein Synthesis eller Quantity’. Eksempler på mutationer i denne klasse er 2789+5G og 3849+10kbC.

Funktionen af CFTR ved overfladen i cellerne

CFTR proteinets opgave er at danne en kanal, der transporterer elektrolytter (klorid-ioner (Cl-) og bikarbonat) fra det indre af cellen til det ydre. Normalt er denne kanal åben ca. 40 % af en tidscyklus.

Den totale aktivitet af CFTR ved celleoverfladen bestemmes umiddelbart af to ting: MÆNGDEN/ANTALLET af CFTR kanaler på overfladen af cellerne og selve FUNKTIONEN af CFTR kanalerne. FUNKTIONEN af kanalerne afhænger igen af to forhold: Hvor meget kanalerne er åbne og lukkede (også kaldet channel gating), og hvor mange ioner der ledes/transporteres gennem kanalerne (channel conductance), hver gang de er åbne.

CFTR kendetegn ved klasse II mutationen deltaF508:

Stærkt nedsat CFTR mængde ved overfladen af cellerne. Moderat nedsat åbning af kanalerne, men normal transport gennem kanalerne til overfladen. Samlet set betyder dette, at den totale aktivitet af CFTR er stærkt nedsat.

Udfordringen ved at finde en CFTR behandling mod deltaF508 defekten er således tosidet: Mængden af CFTR kanaler ved overfladen skal øges, og tiden hvor kanalerne er åbne skal øges.

CFTR kendetegn ved klasse III mutationen G551D:

Normalt antal CFTR kanaler ved overfladen af cellerne. Stærkt nedsat åbning af kanalerne, men normal transport gennem kanalerne.

Dermed er udfordringen ved klasse III mutationerne kun at åbne kanalerne, og netop derfor hedder de ’Gating mutations’ på engelsk. Derfor var klasse III mutationerne også den første type af mutationer, som man søgte at udvikle en CFTR behandling for.

Se også videoer om:

CFTR og mutationsklasserne ved cystisk fibrose (engelsksproget):

Årsagen til cystisk fibrose og sygdommens manifestationer (engelsk sproget):

Du kan også besøge Cystisk Fibrose Foreningens Youtube-kanal her.